Achondroplazja

„Jeden gen, który zmienia całe życie”

Samo słowo achondroplazja dosłownie oznacza „bez tworzenia chrząstki”. Chrząstka to twarda, ale elastyczna tkanka, która stanowi znaczną część szkieletu w początkach jego rozwoju. Jednak w achondroplazji problemem nie jest  tworzenie chrząstki, ale przekształcenie jej w kość (proces zwany kostnieniem), zwłaszcza w kościach długich ramion i nóg. Achondroplazja wykazuje duże podobieństwo do innego zaburzenia rozwoju szkieletu zwanego hipochondroplazją, ale objawy achondroplazji są bardziej nasilone.

Wszystkie osoby dotknięte achondroplazją są niskiego wzrostu. Średni wzrost dorosłego mężczyzny z achondroplazją wynosi 131 cm, zaś przeciętny wzrost dorosłych kobiet – 124 cm. Cechy charakterystyczne achondroplazji stanowią przeciętnych rozmiarów klatka piersiowa, krótkie ręce i nogi ze szczególnie krótkimi ramionami i udami, ograniczony zakres ruchu łokci, powiększona głowa z wystającym czołem. Palce są zazwyczaj krótkie, serdeczny i środkowy mogą się rozchodzić, nadając dłoni trój-promienistego (jak w trójzębie) wyglądu. Ludzie z achondroplazją z reguły wykazują się normalną inteligencją.

Częstość występowania

Achondroplazja jest najpowszechniejszą formą  karłowatości krótko-kończynowej. Pojawia się u  1 na 15 000 do 40 000 noworodków.

Zmiany genetyczne

Przyczyną achondroplazji są mutacje genu FGFR3. W genie tym zakodowane są instrukcje do tworzenia białka zaangażowanego w rozwój i utrzymywanie tkanki kostnej i tkanki nerwowej. Dwie konkretne mutacje genu FGFR3 są odpowiedzialne za prawie wszystkie przypadki achondroplazji. Badacze uważają, że mutacje te powodują nadmierną aktywność białek kodowanych przez FGFR3, co zakłóca rozwój szkieletu i prowadzi do nieprawidłowości we wzroście kości obserwowanych w tej chorobie.

Profil sprawcy – Gen FGFR3 (fibroblast growth factor receptor 3 –receptor czynnika wzrostu fibroblastów 3)

Działanie normalne

Gen FGFR3 dostarcza instrukcji do tworzenia białka zwanego receptorem czynnika wzrostu fibroblastów 3 (ang. fibroblast growth factor receptor 3). To białko należy do rodziny czterech receptorów czynnika wzrostu fibroblastów, które charakteryzują się podobnymi strukturami i funkcjami. Białka te odgrywają rolę w kilku ważnych procesach komórkowych, w tym regulacji wzrostu komórki i jej podziału, determinacji typu komórki, formowaniu naczyń krwionośnych, gojeniu ran, rozwoju zarodka.

Białko FGFR3 obejmuje błonę komórkową tak, że jeden koniec cząsteczki białka pozostaje w środku komórki, zaś drugi wystaje poza jej zewnętrzną powierzchnię. To ułożenie białka pozwala mu wchodzić w interakcję z konkretnymi czynnikami wzrostu poza komórką oraz otrzymywać sygnały kontrolujące wzrost  i rozwój komórki. Gdy te czynniki wzrostu przyłączają się do białka FGFR3, białko to jest pobudzane (aktywowane), co pociąga za sobą szereg reakcji chemicznych w komórce powodujących, że zaczyna ona przechodzić pewne zmiany takie jak dojrzewanie do podejmowania specjalistycznych funkcji.

Kilka wersji białek FGRF3 (izoenzymów) jest produkowanych przez gen FGFR3. Różne izoenzymy znajdujące się w rozmaitych tkankach ciała wchodzą w interakcję z różnymi czynnikami wzrostu. Wiele izoenzymów znajduje się w komórkach formujących kości. Badacze uważają, że białko FGFR3 w komórkach kostnych reguluje wzrost kości poprzez ograniczanie tworzenia kości z chrząstki (proces zwany kostnieniem), szczególnie w kościach długich. Jeden, konkretny izoenzym białka FGFR3 znajduje się dokładnie w komórkach które wyścielają powierzchnie ciała (komórki nabłonkowe), włączając w to komórki, które tworzą zewnętrzną warstwę skóry, zwaną naskórkiem lub epidermą.

Dolegliwości zdrowotne powiązane ze zmianami genetycznymi

Do problemów zdrowotnych powszechnie utożsamianych z achondroplazją należą epizody spowalniania lub zatrzymywania oddechu (bezdech), otyłość i powracające infekcje ucha. W dzieciństwie u osób z achondroplazją zwykle rozwija się wyraźne i stałe wygięcie w dolnej części pleców (lordoza) oraz skrzywienie nóg. U niektórych pojawia się również nieprawidłowe wygięcie kręgosłupa w stronę grzbietową(kifoza) oraz ból pleców. Potencjalnie bardzo poważnym powikłaniem achondroplazji jest stenoza (zwężenie) kanału kręgowego, które może uciskać górną część rdzenia kręgowego. Stenoza kanału kręgowego wiąże się z bólem, mrowieniem i osłabieniem nóg mogącym powodować trudności z chodzeniem. Kolejnym rzadkim, lecz poważnym powikłaniem achondroplazji jest wodogłowie, tzn. gromadzenie się płynu w mózgu chorych dzieci, mogące prowadzić do powiększenia głowy i nieprawidłowości w mózgu.

Sposób dziedziczenia

Achondroplazja jest dziedziczona w sposób autosomalny dominujący, to znaczy że jedna kopia zmienionego genu w każdej komórce wystarczy aby spowodować to zaburzenie. Około 80% ludzi z achondroplazją ma przeciętnej budowy rodziców; ich przypadki powodowane są nowymi mutacjami w genie FGFR3. W pozostałych przypadkach, osoby z achondroplazją odziedziczyły zmieniony gen FGFR3 od jednego lub obydwu rodziców dotkniętych tą chorobą. Ci, którzy dziedziczą dwie zmienione kopie tego genu zazwyczaj cierpią na ciężką formę achondroplazji powodującą bardzo duże skrócenie kości oraz niedorozwój klatki piersiowej. W takim przypadku dzieci zwykle rodzą się już martwe lub umierają krótko po porodzie ze względu na niemożliwość oddychania.

Diagnoza kliniczna

Zarówno cechy kliniczne jak i radiograficzne achondroplazji zostały dokładnie zdefiniowane [Langer et al 1967], jednak żadne oficjalne wzorce diagnozowania nie zostały dotychczas opublikowane.

Do objawów klinicznych achondroplazji zalicza się:

  • niski wzrost
  • proksymalne (tzn. w tym przypadku głównie w górnej części) skrócenie rąk i nóg wraz ze zbędnymi fałdami skóry na kończynach;
  • ograniczenie zasięgu ruchu łokci;
  • trój-promienisty (trójzębny) kształt dłoni;
  • kolana szpotawe (łac. Genu varum);
  • kifoza piersiowa już we wczesnym dzieciństwie;
  • nadmierna lordoza lędźwiowa rozwijająca się od momentu rozpoczęcia chodzenia;
  • duża głowa z nadmiernie uwypuklonym czołem ;
  • cofnięcie środkowej części twarzy oraz opuszczenie grzbietu nosa.

Badania radiograficzne ukazują następujące cechy achondroplazji:

  • krótkie, szerokie kości rurowate;
  • zmniejszenie odległości pomiędzy wyrostkami kręgów w części ogonowej kręgosłupa;
  • zaokrąglone kości biodrowe oraz poziome ułożenie panewek stawu biodrowego;
  • wąskie wcięcie pomiędzy kością biodrową a kulszową miednicy;
  • radioprzezierność okolic kości udowej ;
  • łagodne, ogólne zmiany przynasad kości (miejsce ich wzrostu).

Osoby z achondroplazją wykazują się niskim wzrostem ze względu na proporcjonalnie krótkie względem stawów biodrowego i ramiennego (rhizomelia)kończyny a także charakterystyczną strukturą twarzy z cofnięciem środkowej jej części , wypukłym czołem, nadmierną lordozą lędźwiową, ograniczonym zakresem ruchu łokci, kolanami szpotawymi, brachydaktylią (skrócenie palców), trój-promienistym (kształt trójzęba) kształtem dłoni.

Przeciętny wzrost dla dorosłych mężczyzn z achondroplazją wynosi 131±5.6 cm; dla kobiet 124±5.9 cm. Otyłość jest wiodącym problemem w achondroplazji [Hecht i inni, 1988]. Nadmierny wzrost masy ciała pojawia się już we wczesnym dzieciństwie. U dorosłych otyłość może zaostrzyć objawy związane ze stenozą (zwężeniem) kanału kręgowego w części lędźwiowej kręgosłupa oraz przyczynić się to ogólnych problemów ze stawami, a możliwe że również do przedwczesnej śmierci ze względu na powikłania w układzie krążenia [Hecht i inny, 1988].

W niemowlęctwie typowe jest występowanie hipotonii ( łagodnej do umiarkowanej), ponadto osiąganie przez dziecko kolejnych etapów rozwoju układu ruchu jest opóźnione i przebiega w sposób nietypowy, odbiegający od norm [Fowler i inni, 1997;Ireland i inni, 2010]. Niemowlętom trudno jest utrzymać uniesioną głowę zarówno ze względu na jej duże rozmiary jak i na hipotonię.

Inteligencja osiąga normalny poziom.

Faktyczna megalencefalia (anormalny, zwiększony rozmiar mózgu) jest spotykana u osób dotkniętych achondroplazją, a większość chorych dzieci wykazuje makrocefalię (zwiększone rozmiary głowy) [Horton i inni, 1978]. Wodogłowie wymagające leczenia, które prawdopodobnie występuje u mniej niż 5% przypadków [Pauli, 2010] może być spowodowane przez zwiększone ciśnienie żylne ciśnienie wewnątrzczaszkowe ze względu na stenozę (zwężenie) otworu szyjnego czaszki [Pierre-Kahn i inni, 1980; Steinbok i inni, 1989].

Niektóre dzieci cierpiące na achondroplazję umierają w pierwszym roku życia ze względu na powikłania w obszarze połączenia czaszki z odcinkiem szyjnym kręgosłupa (complications related to the craniocervical junction); badania na populacji sugerują, że zwiększone ryzyko śmierci może wynosić nawet 7,5% [Hecht i inni, 1987]. Wydaje się ono być wtórne do ogólnego bezdechu powiązanego z uszkodzeniem ośrodków kontroli oddechu [Nelson i inni, 1988, Pauli i inni 1995] i może być zminimalizowane przez kompleksową kontrolę stanu zdrowia każdego dziecka z achondroplazją [Trotter i inni, 2005] a także odpowiednio dobraną interwencję neurochirurgiczną. W jednym z badań [Pauli i inni 1995] wszystkie dzieci, które przeszły neurochirurgiczne odbarczenie(decompression) w okolicach połączenia czaszki z odcinkiem szyjnym kręgosłupa (craniocervical junction) wykazywały wyraźną poprawę funkcji neurologicznej. Wskaźniki jakości życia określane do 20 lat po tego typu operacji były porównywalne jak u tych, u których je wykonanie w dzieciństwie nie było potrzebne [Ho i inni, 2004].

Obturacyjny bezdech senny, powszechny zarówno u starszych dzieci, jak i u dorosłych [Waters i inni, 1995; Sisk i inni, 1999], pojawia się ze względu na kombinację cofnięcia środkowej części twarzy powodującego zmniejszenie rozmiarów dróg oddechowych [Stokes i inni, 1983’ Warers i inni, 1995], hipertrofię pierścienia gardłowego limfatycznego (Waldereya) i, być może anormalne unerwienie mięśni dróg oddechowych [Tasker i inni, 1998].

Dysfunkcja ucha środkowego jest częstym problemem [Berkowitz i inni, 1991], który nieodpowiednio leczony może skutkować utratą słuchu, co pośrednio może poważnie wpływać na rozwój mowy.

Skrzywienia dolnej części nóg są wyjątkowo powszechne u osób z achondroplazją [Kopits, 1988]. U ponad 90% nieleczonych dorosłych występuje pewien stopień skrzywienia [Kopits, 1988]. „Skrzywienie” to bardzo złożona deformacja wynikająca z kombinacji wygięcia bocznego, wewnętrznego skręcenia kości piszczelowej i niestabilności dynamicznej kolana [ Inan i inni, 2006].

Kifoza piersiowo-lędźwiowa jest obecna u 90-95 % niemowląt z achondroplazją [ Kopitz 1988; Pauli i inni, 1997]. U około 10% nie znika ona samodzielnie, co może nieść poważne następstwa natury neurologicznej [Kopits, 1988]. Działania zapobiegawcze [Pauli i inni 1997] mogą zmniejszać potrzebę interwencji chirurgicznej [ Ain&Brown, 2004; Ain&Shirley, 2004].

Najczęstszą dolegliwością u osób dorosłych jest dająca objawy stenoza (zweżenie) występująca w kręgach lędźwiowych od pierwszego do czwartego [Kahanovitz i inni 1982]. Objawy wahają się od przestankowego, odwracalnego, powysiłkowego chromania (tzn. występowania bólów uniemożliwiających dalszy ruch po danym wysiłku), do poważnych, nieodwracalnych nieprawidłowości w funkcjonowaniu nóg [Pyeritz i inni, 1987].

Obserwowana jest podwyższona śmiertelność dorosłych z achondroplazją [ Hecht i inni, 1987; Wynn i inni, 2007]. Ostatnie badania wykazały dziesięciokrotny wzrost przypadków śmiertelności powiązanych z chorobami serca osób w wieku 25-35 lat, ogólnie zaś, długość życia okazała się skrócona o około 10 lat.

Achondroplazja homozygotyczna, powodowana obecnością dwóch zmutowanych alleli w nukleotydzie 1138 genu FGFR3, to poważna choroba wykazująca zmiany radiologiczne znacząco różne od tych występujących w achondroplazji. W chorobie tej przedwczesna śmierć powodowana jest przez trudności z oddychaniem ze względu na zbyt małą klatkę piersiową oraz ubytki neurologiczne powodowane stenozą szyjno-rdzeniową [Hall, 1988].

Genetycznie powiązane choroby

Inne anormalne cechy fenotypowe powiązane z mutacjami w genie FGFR3 to m.in.:

  • Hipochondroplazja (choroba bardzo podobna do achondroplazji, lecz o mniej nasilonych objawach);
  • Powiązana z tym genem kraniosynostoza (przedwczesne zrośnięcie szwów czaszkowych powodujące deformację czaszki w miarę rośnięcia mózgu);
  • Dysplazja śmiertelna typu I i II;

Dysplazja SADDAN (ciężka achondroplazja połączona z opóźnieniem rozwoju oraz rogowaceniem ciemnym skóry). Dysplazja SADDAN jest rzadką chorobą objawiającą się wyjątkowo niskim wzrostem, dużym wykrzywieniem kości piszczelowych, ciężkim opóźnieniem rozwoju oraz rogowaceniem ciemnym skóry. W przeciwieństwie do dysplazji śmiertelnej, osoby z tą chorobą przeżywają okres niemowlęctwa. Mutacja Lys6550Met genu FGRF3 została zidentyfikowana u cierpiących na dysplazję SADDAN [Bellus i inni, 1999; Zankl i inni, 2008]. Jednakże samo rogowacenie ciemne może występować również u osób z typową achondroplazją [Alotzogu i inni, 2009].

Diagnoza różnicowa

Mimo że istnieje ponad 100 różnych dysplazji szkieletowych powodujących niski wzrost, wiele z nich ekstremalnie rzadkich, zaś praktycznie wszystkie wykazują kliniczne i radiograficzne cechy pozwalające odróżnić je od achondroplazji. Choroby, które mogą być mylone z achondroplazją to m.in:

  • Hipochondroplazja (zwykle również powodowana mutacja mi w genie FGR3). Rozróżnienie tej choroby od achondroplazji jest czasami bardzo trudne, gdyż wiele ich objawów klinicznych i cech radiologicznych pokrywa się [Almeida i inni, 2009];
  • Dysplazja śmiertelna;
  • Zespół McKusicka (dysplazja przynasadowa McKusicka);
  • Pseudoachondroplazja (klinicznie i genetycznie odrębna dysplazja szkieletowa; jednakże podobna nazwa może powodować nieporozumienia);
  • Inne dysplazje szkieletowe.

Badania po wstępnej diagnozie

Objawy kliniczne poszczególnych przypadków achondroplazji mogą się nieznacznie różnić. Aby ocenić stopień choroby u poszczególnych chorych, zalecane jest następujące postępowanie:

Konsultacja genetyczna, a jeśli to możliwe, zasięgnięcie porady doświadczonego lekarza klinicznego specjalizującego się w dysplazjach kości u dzieci.

Dokumentacja długości, wagi oraz obwodu głowy a także porównanie tych wymiarów do statystyk wzrostu u achondroplastyków.

Badanie obszaru połączenia czaszki z odcinkiem szyjnym kręgosłupa wraz z historią neurologiczną i badań oraz tomografia komputerowa tego obszaru i polisomnografia.

Bazowa tomografia komputerowa mózgu.

Leczenie objawów

Niski wzrost

Szereg badań ocenia terapię hormonem wzrostu (GH)jako możliwy sposób leczenia niskiego wzrostu w achondroplazji [Seino i inni, 2000; Kanaka-Gantenbein, 2001; Kanazawa i inni, 2003].

Ogólnie rzecz biorąc, obserwowane jest początkowe przyśpieszenie tempa rośnięcia, jednakże efekt ten z czasem maleje. Bardzo niewielkie rezultaty widoczne są w zmianie wzrostu u osób dorosłych.

Rozciągnięte w czasie przedłużanie kończyn przy pomocy różnych technik jest rozwiązaniem problemu dla niektórych osób. Możliwe do uzyskania jest zwiększenie wzrostu o 12-14 cali (30-35 cm)[Peretti i inni, 1995; Ganel i Horoszowski, 1996; Yasui i inni, 1997; Aldegheri i Dall’Oca, 2001].

Mimo, że niektórzy popierają stosowanie powyższych środków już od 6 do 8 roku życia, wielu pediatrów, lekarzy genetyków i etyków opowiada się za przełożeniem tego typu operacji do czasu, aż młoda osoba zdolna będzie do uczestniczenia w świadomym podjęciu decyzji.

Otyłość

Środki służące zapobieganiu otyłości powinny być podejmowane już we wczesnym dzieciństwie. W celu kontroli wzrostu masy ciała powinny być stosowane standardowe siatki centylowe dla masy ciała oraz masy ciała i wzrostu sporządzane specjalnie dla achondroplastyków.

Należy zauważyć, że wskaźnik BMI nie został ustalony dla osób z achondroplazją, dlatego też jego wartość odczytywana jak dla ludzi zdrowych będzie myląca; z tego powodu wskaźnik BMI nie powinien być stosowany dla achondroplastyków aż do momentu ustalenia dla nich osobnych zakresów.

Wodogłowie

W przypadku pojawienia się zwiększonego ciśnienia śródczaszkowego, konieczne jest skierowanie do neurochirurga.

Ze względu na domniemany mechanizm powodujący wodogłowie u chorych na achondroplazję, prawdopodobnie właściwe jest stosowanie zastawki komorowo-otrzewnowej (VP) (urządzenie odprowadzające nadmiar płynu) zamiast wentrykulostomii komory trzeciej (operacja chirurgiczna).

Ucisk w obszarze połączenia czaszki z odcinkiem szyjnym kręgosłupa

Najważniejsze wskazania do wykonania odbarczenia szczytowo-potylicznego obejmują:

  • Hiperrefleksję kończyny dolnej lub klonus (trząs);
  • Centralne spłycenie oddechu widoczne na polisomnografii;
  • Zmniejszony rozmiar otworu wielkiego, wykrywany podczas tomografii komputerowej CT obszaru złącza szczytowo-politycznego oraz poprzez porównanie z normami dla dzieci z achondroplazją [Pauli i inni, 1995]. Jeśli istnieją jednoznaczne przesłanki świadczące o istnieniu objawowego ucisku w tym obszarze, skierowanie do pediatry-neurochirurga powinno być natychmiastowe [Bagley i inni, 2006];
  • Obturacyjny bezdech senny.

Do metod radzenia sobie z zaburzeniami oddechu mogą być zaliczone następujące elementy:

  1. Adenotomia (usunięcie lub ścięcie części migdałka gardłowego)
  2. Zmniejszenie masy ciała
  3. Metoda CPAP (stałe dodatnie ciśnienie w drogach oddechowych) polegająca na zastosowaniu specjalnej pompy powietrznej ułatwiającej oddychanie podczas snu.
  4. W przypadkach ekstremalnych tracheotomia

Dzięki tym interwencjom możliwa jest poprawa funkcji neurologicznej i zmniejszenie objawów zaburzeń oddechu w czasie snu [Waters i inni, 1995].

W rzadkich przypadkach, w których obstrukcja przepływu powietrza jest na tyle poważna by wymagać tracheotomii, wykonuje się zabiegi chirurgiczne na części środkowej twarzy w celu zmniejszenia tamowania przepływu powietrza w górnej części dróg oddechowych [ Elwood i inni, 2003].

Dysfunkcja ucha środkowego

W razie potrzeby rutynowo powinno się radzić sobie z częstymi infekcjami ucha środkowego, uporczywą obecnością płynu w uchu środkowym  i będącym ich konsekwencją pogorszeniem słuchu. Jeśli podczas badań przesiewowych w wieku dwóch lat wystąpią jakiekolwiek wątpliwości co do rozwoju mowy dziecka, to powinna być przeprowadzona dodatkowa ocena mowy.

Kolana szpotawe

Obecność zwiększającego się, dającego objawy wygięcia powinna skutkować skierowaniem do ortopedy. Wiele różnych interwencji medycznych może być zastosowanych (np. osteotomie – wiążące się z przecięciem kości – powodujące wyginanie kości w kierunku pozycji prawidłowej i powodujące jej derotację; wzrost kontrolowany z użyciem metody 8-plate).

Kifoza

U dzieci u których nie występuje samoistna remisja w okresie wzrostu siły korpusu a następnie początków chodzenia założenie stabilizujących aparatów ortopedycznych zazwyczaj wystarcza, aby zapobiec utrzymywaniu się kifozy piersiowo-lędźwiowej. W przypadku utrzymywania się dużej kifozy, w celu uniknięcia powikłań neurologicznych, niezbędna może się okazać operacja kręgosłupa [Ain & Browne, 2004 ; Ain & Shirley, 2004]

Stenoza kręgosłupowa

Jeśli występują wyraźne oznaki i/lub objawy stenozy kręgosłupowej, należy natychmiast zasięgnąć porady chirurga. Rozległe laminektomie [Pyeritz  i inni, 1987 ; Lonstein 1988]powinny być w takim przypadku wykonane jak najszybciej [ Carlisle i inni, 2011].

Życie w społeczeństwie

Ze względu na wyraźną różnicę wzrostu achondroplastyków względem rówieśników, chorzy oraz ich rodziny mogą zetknąć się z problemami z socjalizacją a także przystosowaniem do życia szkolnego.

(Źródło: https://ghr.nlm.nih.gov/condition/achondroplasia#sourcesforpage;
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1152/)

Tłumaczenie z języka angielskiego: Olga Cieślak