OSTEOGENEZA – JAK POWSTAJE ACHONDROPLAZJA

Achondroplazja, chondrodystrofia – genetycznie uwarunkowana, wrodzona choroba (o dziedziczeniu autosomalnym dominującym) prowadząca do nieprawidłowego kostnienia śródchrzęstnego, co powoduje zaburzenie rozwoju pewnych kości w organizmie i karłowatość. Tak achondroplazję definiuje największa internetowa encyklopedia – wikipedia. W poprzedniej części poznaliśmy budowę i funkcję kości, niniejszy artykuł przybliży nam mechanizm rozwoju tego niezwykłego narządu jakim jest kość. Wróćmy na chwilę do przedstawionej powyżej definicji, naszą uwagę powinno zwrócić występujące zaraz po nazwie choroby słowo „chondrodystrofia”. Co oznacza uszkodzenie lub niewłaściwy rozwój chrząstki. To właśnie chrząstka, mimo że stanowi inny rodzaj tkanki łącznej niż tkanka kostna, jest elementem kluczowym zarówno w osteogenezie, jak i patogenezie rozwoju achondroplazji.

Kości powstają w procesie kostnienia (osteogeneza), który zaczyna się w życiu płodowym, a kończy się po osiągnięciu przez organizm dojrzałości. U człowieka następuje to po 20. roku życia. Kostnienie przebiega od ok. 8 tygodnia życia płodowego dwutorowo. Kości mogą powstawać na bazie tkanki łącznej zarodkowej (mezenchyma), taki proces nazywamy kostnieniem na podłożu łącznotkankowym (ang. intramembranous ossification). Występuje on głównie podczas formowania płaskich kości czaszki, ale także żuchwy, szczęki i obojczyków. Jest także kluczowym mechanizmem podczas leczenia złamania otwartego lub w przypadku skomplikowanych złamań wymagających usztywnienia śrubami czy płytkami. Innym dominującym rodzajem osteogenezy jest kostnienie na podłożu chrzęstnym (ang. endochondral ossification). Odpowiada za wzrost pozostałych kości m.in. długich i krótkich oraz naturalne gojenie złamań np. podczas usztywnienia gipsem. Właśnie z tkanki chrzęstnej w znacznej mierze składa się szkielet noworodka i dziecka. W dojrzałym organizmie chrząstka pełni funkcję podporowe i ochronne w stosunku do innych tkanek i narządów. Znajdziemy ją głównie na powierzchni stawów, na zakończeniach żeber, w uchu, nosie czy drzewie oskrzelowym. Chrząstkę możemy więc traktować zarówno jako prekursora, jak i opiekuna ukształtowanych kości.

Powstaje jednak pytanie, w jaki sposób jeden rodzaj tkanki zamienia się w drugi? Może natura wykształciła coś na miarę mitycznego kamienia filozoficznego, który miał zmieniać powszechne metale w warte fortunę metale szlachetne. Skoro już jesteśmy przy wartościowych przedmiotach, zadajmy sobie inne pytanie. Czy kość może być cenniejsza niż złoto? Oczywiście, że tak. Takim materiałem jest kość słoniowa. W 2014 r. podczas zorganizowanej we francuskim Cannes aukcji ceny za kilogram kości słoniowej przekraczały nawet 1000 euro za kilogram. Każdy z nas ma swój własny prywatny kamień filozoficzny. Na szczęście nie potrafimy z niego świadomie korzystać. Prześledźmy w jaki sposób korzysta z niego nasz organizm.

Kostnienie na podłożu chrzęstnym zaczyna się w punktach zwanych pierwotnymi ośrodkami kostnienia. Występują one przede wszystkim w trakcie rozwoju płodowego, choć niektóre kości krótkie rozpoczynają ten etap kostnienia po urodzeniu. W ten sposób kostnieją głównie trzony kości długich, kości krótkie i niektóre części nieregularnych kości. Ochrzęstna pokrywająca chrząstkę szklistą przekształca się w okostną wytwarzającą osteoblasty (komórki kościotwórcze). Komórki te zaczynają budowę kości, wydzielając osteoid. Miejscem pierwotnym, w którym tkanka chrzęstna szklista przekształca się w kostną, jest środek trzonu chrząstki. Pamiętacie porównanie z siatką i gipsem? Mówiąc bardziej obrazowo, okostna produkuje siatkę i dostarcza do środka chrząstki, aby w kolejnych krokach siatka mogła zostać utwardzona gipsem (wapniem). W środku chrząstki jej komórki (chondrocyty) kończą swój żywot, wydzielając enzym nazywany fosfatazą alkaliczną. Jest to niezbędny krok w celu umożliwienia osadzania kryształów wapnia i innych soli na wcześniej uformowanej matrycy. Należy pamiętać, że kość jest narządem, w którym przebiegają naczynia krwionośne i tym sposobem do nowo tworzonej kości docierają inne komórki. Osteoklasty (komórki kościogubne) niszczą część tkanki i w ten sposób powstaje jama szpikowa. Kostnienie pierwotne zaczyna się w środku trzonu i rozciąga się w kierunku nasad. Po narodzeniu kostnienie jest kontynuowane przede wszystkim w miejscach zwanych wtórnymi punktami kostnienia. Tak tworzone są nasady kości długich i krańce płaskich oraz nieregularnych. Trzon i obie nasady kości długich przed ukończeniem dojrzewania, oddzielone są, strefą chrząstki nasadowej. Chrząstka ta jest miejscem przyrostu kości na długość. Komórki chrzęstne dzielą się i przesuwają w kierunku trzonu. Następnie zostają zastąpione przez osteoblasty tkanką kostną. W okresie dojrzewania wzrost poziomu estrogenu u kobiet i mężczyzn prowadzi do zwiększonej degradacji chondrocytów (komórek tkanki chrzęstnej) w chrząstce nasadowej. Ubytek chondrocytów wiąże się z zatrzymaniem procesu wzrostu i kostnienia.

W tym miejscu zastanówmy się jaki mechanizm prowadzi do zahamowania wzrostu u chorych na achondroplazję. Podłożem achondroplazji jest mutacja pojedynczego genu. Zawiera on „instrukcję”, którą organizm wykorzystuje przy tworzeniu białka. To ono jest receptorem dla czynnika wzrostu fibroblastów 3 (fibroblast growth factor receptor 3FGFR3). Czynniki wzrostu fibroblastów kontrolują podział komórek, w tym wypadku chondrocytów. Receptor przyłącza pasujące do niego białka i w ten sposób umożliwia im działanie. Taką zależność prezentuje przykład z zamkiem i kluczem. FGF jest kluczem, a receptor dla niego działa jak zamek. Achondroplazja wiąże się z defektem działania zamka, a co za tym idzie czynniki wzrostu nie mogą prawidłowo spełniać swojej funkcji. Chondrocyty nie mogą się dzielić z odpowiednią częstotliwością, a kość nie może przyrastać na długość. Właściwie w tym miejscu mógłbym zakończyć ten wywód, ale poproszę was o chwilę cierpliwości i napiszę kilka zdań dla ambitnych.

Czynniki wzrostu fibroblastów (FGF – ang. fibroblast growth factor) to duża rodzina ok. 22 białek kontrolujących proces wzrostu i różnicowania wielu komórek oraz tkanek. FGF-y uczestniczą .in. w tworzeniu naczyń krwionośnych, gojeniu ran czy kostnieniu. Ich aktywność jest możliwa dzięki obecności na powierzchni komórek 4 typów receptorów: FGFR1, FGFR2, FGFR3 i FGFR4. FGFR3 jest absolutnie najważniejszym białkiem w patogenezie rozwoju achondroplazji. Istnieją dwie mutacje w genie FGFR3, które odpowiadają za ok. 99% wszystkich przypadków achondroplazji. Obie te zmiany wiążą się zamianą aminokwasu glicyny na argininę. Tylko jeden z setki aminokwasów budujących białko zmienia jego funkcję. Obrazuje to, jak łatwo o błąd w organizmie składającym się z ogromnej ilości tkanek i narządów. Prawidłowo funkcjonujący receptor FGFR3 działa jak hamulec w procesie budowy kości. Mutacja wzmacnia jego pierwotne funkcję, czyli jeszcze bardziej ogranicza podziały komórek. To tak jak podczas jazdy samochodem, hamujemy i przyśpieszamy, powtarzając ten proces wiele razy, aż osiągniemy cel podróży. Niestety kiedy zaciągniemy popularny „ręczny hamulec” nic nam nie da przyśpieszanie i stoimy w miejscu. Tak obrazowo można wyjaśnić mechanizm rozwoju kości długich u osób z achondroplazją. Skoro hamulec jest zepsuty może istnieje metoda pozwalająca go naprawić? Jak wiemy nie ma leku na achondroplazję, ale naukowcy nie poddają się i jak dobry „mechanik” starają się rozwiązać problem na różne sposoby. Badacze dysponują mapami autostrad sygnalizacyjnych, którymi podążają czynniki wzrostu oraz rozumieją w jaki sposób działa sam receptor, do którego przyłączy się białko. Istnieje wiele metod blokowania sygnałów lub samego receptora, aby osłabić jego działanie. Można także ograniczyć powstawanie samego FGFR3. Istnieją już metody pozwalające ograniczyć efekt „zaciągniętego hamulca”. Jednak jak do tej pory żadna z nich nie znalazła zastosowania jako metoda leczenia achondroplazji. Pamiętajmy, że proces wzrostu trwa latami i prawdopodobnie efekty takiej terapii można by osiągnąć nawet u kilkulatków. Naukowcy dają nam nadzieję i pozostaje tylko wierzyć w możliwości dzisiejszej medycyny.

 

PODSUMOWANIE:

  • Kości powstają w procesie kostnienia (osteogeneza);
  • Proces kostnienia przebiega dwutorowo;
  • Dominującym szlakiem jest tworzenie kości na matrycy zbudowanej z tkanki chrzestnej;
  • FGFR3 jest najważniejszym białkiem w patogenezie rozwoju achondroplazji. Mutacja genu receptora powoduje jego nadaktywność, co skutkuje zahamowaniem procesu wzrostu niektórych kości;
  • Nie istnieje lek na achondroplazję, choć wiele substancji jest aktualnie badanych.

 

Bibliografia:

  • https://pl.wikipedia.org/wiki/Achondroplazja;
  • http://tratando-acondroplasia.blogspot.com/2016/03/stopping-fgfr3-production-to-treat.html;
  • http://10e.devbio.com/article.php?id=61;
  • https://en.wikipedia.org/wiki/Fibroblast_growth_factor_receptor_3;
  • http://joycegen677s10.weebly.com/;
  • https://en.wikipedia.org/wiki/Cartilage;
  • https://en.wikipedia.org/wiki/Bone;
  • https://en.wikipedia.org/wiki/Ossification;
  • Michajlik A.J., Ramotowski W. (2009): Anatomia i fizjologia człowieka, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa;
  • Deng C., Wynshaw-Boris A., Zhou F., Kuo A., Leder P. (1996): Fibroblast growth factor receptor 3 is a negative regulator of bone growthCell84(6), s. 911-921.

(Opracowanie artykułu: Marcin Jasiński)

Odpowiedz

Twój adres email nie zostanie opublikowany.